中國學術雜志網

糖尿病腎病發病機制研究

 論文欄目:糖尿病論文     更新時間:2019/6/20 9:51:44   

:糖尿病腎病(diabetickidneydisease,DKD)是糖尿病主要的慢性并發癥之一,是一種較為常見的疾病,也是導致終期腎病的主要原因。近年來研究認為,DKD是由多種因素包括高血糖、微循環障礙(血流動力學異常、血液流變學異常、微血管病變)、糖代謝紊亂(糖基化終末產物的形成、蛋白激酶C活性增高、多元醇通路的激活)、脂代謝紊亂、氧化應激及炎癥反映所致,本文將對DKD的發病機制進行闡述。

關鍵詞:糖尿病腎病;氧化應激;炎癥反應

糖尿病是引起晚期腎病的主要原因,而糖尿病腎病是糖尿病患者以持續出現微量白蛋白為特征的疾病,最初患者表現為腎小球濾過率過高,是正常人的兩倍,有些患者偶爾也可出現微量白蛋白尿;異常情況持續約5年,約20年后患者逐漸發展為腎小球濾過率下降,輕度蛋白尿,其次是中度蛋白尿;該疾病的最后階段會發展為嚴重的尿蛋白,同時伴發慢性腎功能不全及腎病綜合征,最終發展為終末期腎病。

1高血糖

體外實驗研究表明,系膜細胞凋亡、系膜細胞基質增多與高血糖反應密切相關[1]。高血糖是DKD的主要因素,高血糖刺激下,患者機體葡萄糖氧化的提升、ROS及自由基的生成增加、腎小球濾過率增高均會導致氧化應激反應,造成DNA和RNA損傷,加重腎小管及其間質纖維化程度。研究顯示,持續性高血糖刺激可使人腎小球系膜細胞分泌炎癥因子,如血清淀粉樣蛋白A、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及纖連蛋白的表達增加,促進系膜細胞合成膠原,增加腎間質纖維化[2]。

2微循環障礙

2.1血流動力學異常DKD早期的特征性變化為腎臟血流動力學的改變,在DKD的發展過程中有著重要作用的是腎小球濾過率過高[3]。腎動脈血液流速下降、阻力增高不僅導致腎臟灌注不足而且會使腎臟組織損傷顯著加重,從而使腎素—血管緊張素系統激活,誘發不利于DKD控制的諸多反應[4]。關鍵機理是腎內血管阻力下降,且出球小動脈阻力下降的幅度低于入球小動脈的下降幅度,以致于單個腎單位血流量增多。

2.2微血管病變微血管病變是DKD腎組織損傷的基礎病理,DKD早期鏡下表現為腎小球基底膜輕度增厚,腎小管肥大,系膜區輕度增寬。隨著時間延長,腎小球基底膜不斷的增厚,細胞外基質聚集量增加,基質反復增生,加速DKD的進展,最終導致DKD患者腎臟功能衰竭。

2.3血液流變學異常血液流變學異常的主要體現在血液黏度增加,血液流速減慢、血小板聚集性增加、血液流速減慢及微血栓形成。DKD患者長期高血糖狀態,可使細胞內血紅蛋白被糖化,血漿蛋白的非酶糖基化作用增強,氧化反應隨之加重,從而血液黏度升高。有研究報道DKD的發生與患者體內紅細胞出現變形性下降,血液流通速度緩慢,血液黏稠度升高有關[5]。

3糖代謝異常

3.1非酶糖基化及糖基化終產物(advanced-glycation-endproducts,AGEs)及AGEs抑制劑和AGEs受體抑制劑糖基化終末產物(advancedglycationendproducts,AG-Es)是高糖狀態下葡萄糖與蛋白質、核酸及脂類發生一系列非酶性生化反應的產物[6]。AGEs可使腎小球細胞外基質(ECM)增生,基底膜(GBM)結構改變,最終產生蛋白尿、致使腎小球出現硬化[7]。因此,減少或清除AGEs的藥物在逆轉糖尿病模型大鼠蛋白尿及系膜擴張等方面對DKD的治療顯示出一定療效。

3.2蛋白激酶C蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)為一種主要的蛋白激酶,PKC對DKD發生發展起關鍵性作用,高血糖時ROS增多抑制了GAPDH活性,增加二脂酰甘油(DG)的合成而激活PKC,進一步使纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原蛋白的合成增加,誘導ROS合成增多而引起腎小球基底膜結構改變、腎小球毛細血管通透性增高,活化的PKC可引起TGF-β1含量及活性增高,加強絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),磷酸化轉錄因子,增強信號轉導,減輕腎臟肥大、腎小球高濾過狀態[8-9]。

3.3多元醇通路激活多元醇通路(polyolpathway,PP)也稱為山梨醇通路,是動物組織中葡萄糖的代謝途徑[10]。醛糖還原酶(aldosereductase,AR)為PP的限速酶,生理狀態,PP的葡萄糖代謝很少,醛糖還原酶(aldehydereductase,AR)活性很低或者基本沒有,長期高血糖狀態,AR活性增加,PP代謝增強,大量葡萄糖進入該通路,造成山梨醇大量堆積,使細胞內滲透壓過高,細胞腫脹、受損,加重腎小管纖維化及腎小球硬化的程度[11]。而AR抑制劑可以減輕PP代謝,從而減輕或阻斷DKD的發生[12]。

4脂代謝異常

脂代謝異常為DKD發生的主要因素之一。高膽固醇血癥可導致大鼠腎小球基底膜嚴重不規則增生,系膜基質中重度增生,腎小球局部空泡化,腎小球足細胞集中,足突增粗、倒伏,腎小球足細胞數量下降等病理變化[13]。糖尿病患者胰島素分泌不足,使患者體內脂肪不斷分解,但其利用率降低,使患者體內脂代謝發生異常,使肌醇磷脂代謝產物降低,如:二酰甘油及三磷酸肌醇的減少,影響其調控的細胞功能,不僅使其紊亂,而且影響DNA的合成,從而降低其細胞的增殖活力[14]。5氧化應激眾多證據表明,糖尿病微血管等并發癥的常見原因為機體氧化應激反應增強所致。氧化應激引起ROS生成過多,其產物如MDA能迅速被組織內SOD等清除,ROS同時激活參與糖尿病微血管病發展的信號傳導途徑,并促進炎癥因子、促炎癥因子及黏附因子的基因表達,加速腎損傷[15]。ROS水平增高使過氧化亞硝酸鹽的合成不斷增加,加速硝化酪氨酸的生成,使患者機體內DNA的損傷加重,從而使糖尿病微血管并發癥加重[16]。6炎癥反應研究顯示,DKD的發病因素主要為固有慢性炎性反應的生成、加重及免疫反應的激活。炎癥病變的發生,致炎因子的不斷增加,將維持及加重慢性炎癥的進展。目前研究發現與DKD相關的炎癥因子有細胞因子、白介素類、粘附因子、趨化因子、TNF-α及血漿纖溶酶原激活物抑制因子(PAI)。而白細胞介素6會影響腎小球基底膜的增厚,腫瘤壞死因子α使腎小球上皮細胞及系膜細胞的損傷加重,加速其過氧化物的產生,從而使腎小球毛細血管壁屏障功能受到影響[17]。在體內調節系統中,炎癥的產生與信號轉導元件中起主要調節作用的基因密不可分,影響腎臟灌注、增加ECG積聚,增加腎小球濾過率,從而參與DKD炎癥進程[18]。

作者:桑小溪 單位:鐵煤集團總醫院腎內科

學術網收錄7500余種,種類遍及
時政、文學、生活、娛樂、教育、學術等
諸多門類等進行了詳細的介紹。

糖尿病論文
@2008-2012 學術網
出版物經營許可證 音像制品經營許可證
主機備案:200812150017
值班電話
0825-6697555
0825-6698000

夜間值班
400-888-7501

投訴中心
13378216660
咨詢電話
唐老師:13982502101
涂老師:18782589406
文老師:15882538696
孫老師:15982560046
何老師:15828985996
江老師:15228695391
易老師:15228695316
其它老師...
咨詢QQ
89937509
89937310
89903980
89937302
89937305
89937307
89937308
業務
綜合介紹
在線投稿
支付方式
常見問題
會員評價
官網授權
經營許可
關于我們
網站簡介
版權聲明
友情鏈接
人員招聘
聯系我們
安徽11选5开奖结果查询